Cannabinoïdes sur ordonnance

Cannabinoïdes sur ordonnance

Prescription

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Dernière mise à jour : Déc. 2017

Point sur la législation : que dit le droit?

Contrairement aux idées reçues, les produits stupéfiants ne sont pas prohibés mais contrôlés strictement. Les conventions internationales sur les stupéfiants ont en effet pour objectif d’assurer et de garantir la disponibilité des stupéfiants à des fins médicales ou scientifiques, considérant tout autre finalité comme du mésusage ou de l’abus de drogues. L’objet des conventions est donc d’assurer une traçabilité maximale de la production et de la distribution des produits stupéfiants à des fins médicales ou scientifiques, afin de s’assurer de l’absence de détournement de leur usage.

Bien que depuis 2009, l’Organisation Mondiale de la Santé préconise un reclassement du THC dans le tableau 4 des substances présentant un intérêt médical majeur, l’Organe International de Contrôle des Stupéfiants classe toujours arbitrairement le cannabis au tableau 1 des substances les plus dangereuses sans aucun intérêt médical, ce qui explique la différence avec les opiacés, largement utilisés dans les hôpitaux occidentaux. Cependant, à la lumière des données scientifiques actuelles (plus de 20 000 études référencées dans PubMed sur les cannabinoïdes), il en va de la responsabilité du gouvernement français de mettre en place les mesures prévues par les conventions pour autoriser la production, l’importation et la commercialisation des phytocannabinoïdes à des fins médicales.

En France, le Code de Santé publique prévoit déjà des dérogations accordées par le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) aux fins de recherche et de contrôle ainsi que de fabrication de dérivés autorisés (art R 5132-86), concernant la production, la fabrication, le transport, la détention, la cession et, d’une manière générale toutes les opérations agricoles et artisanales relatives aux substances et plantes classées comme stupéfiantes (art. R. 5132-74). Cette autorisation ne peut être toutefois délivrée qu’à une personne physique n’ayant pas de condamnation préalable pour usage illicite de stupéfiants (art. R. 5132-77).  En cas d’usage pharmaceutique du produit, celui ci ne peut être fabriqué et distribué que dans des établissements de santé autorisés (art L. 5138-1 et 2) en respectant les conditions strictes de traçabilité exigées par les conventions internationales (étiquetage avec tête de mort, armoire verrouillée, registre spécial) selon les articles R 5132-78 à 84. Suite à une demande réputée complète, l’absence de réponse par l’ANSM dans un délai de 2 mois vaut rejet (art R. 5132-75).

Certains organismes n’ont pas besoin de cette autorisation, comme par exemple l’Agence française de lutte contre le dopage,  les directions départementales de la sécurité publique du ministère de l’intérieur, les directions régionales, interrégionales et les services à compétence nationale des douanes, les commandements des forces aériennes et de la direction générale de l’armement du ministère de la défense…. (art R 5132-76)

Enfin, cette autorisation est délivrée d’emblée pour leur usage professionnel, entre autres,  aux pharmaciens titulaires d’une officine, gérants des pharmacies mutualistes, ou attachés aux Centre de Soins et d’Accompagnement Personnalisé en Addictologie, et inscrits à l’ordre des pharmaciens. Les directeurs généraux des Agences Régionales de Santé (ARS) peuvent également délivrer des autorisations aux médecins attachés aux CSAPA, dans le cadre de leur mission (art R 5132-76).

Attention, cette législation concerne uniquement les phytocannabinoides (cannabinoïdes issus du chanvre) et certains pétrocannabinoides (cannabinoides de synthèse) classés par l’ANSM comme produit stupéfiant. En revanche, les endocannabinoides ne sont pas concernés par cette législation : la recherche scientifique sur ces molécules est donc beaucoup plus facile.

Les cadres légaux de prescription en France :

Les différents cadres:

L’Autorisation  de Mise sur le Marché (AMM) 

En France, le décret du 6 juin 2013 autorise la possibilité de demander une Autorisation de Mise sur le Marché de spécialités pharmaceutiques à base de cannabis. Pour le moment, seule une demande a été déposée et l’AMM a été obtenue en  janvier 2014 : il s’agit du Sativex (THC + CBD + autres cannabinoîdes et terpenes = nabiximols) 

L’Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)

Certains cannabinoïdes sont accessibles sur prescription médicale dans le cadre d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative (ATUn), comme le Marinol (THC ou dronabinol) depuis 2001 et  l’Epidiolex (CBD ou cannabidiol) depuis 2017.

Pour être disponible en ATUn, le médicament doit en principe avoir fait l’objet d’une demande d’Autorisation Temporaire d’Utilisation de Cohorte (ATUc) ou d’essais cliniques en France et présumer d’un rapport efficacité/sécurité favorable dans certaines indications, au vu des données disponibles. D’autres indications pourraient être envisagées et d’autres cannabinoïdes pourraient néanmoins être prescrits en apportant des données probantes de la littérature scientifique, dans le cadre d’une ATUn à caractère dérogatoire (voir ci dessous).

Les autres cadres de prescription

La prescription et la délivrances de produits phytopharmaceutiques type Bedrocan, ou plus généralement de fleurs ou d’extractions de chanvre titrées en cannabinoïdes reste légale en France dans 2 cas distincts:

  • Le produit contient moins de 0,2% de THC : il est dépourvu de qualités stupéfiantes et peut être en vente libre (article R. 5132-86)
  • Le produit est délivré sous forme de préparation magistrale (Art R5132-29 du CSP), impliquant l’accord d’un médecin et d’un confrère pharmacien et la traçabilité complète du produit depuis sa production. A noter que seuls les préparations officinales et hospitalières doivent répondre de la pharmacopée.

Attention, en dehors des cadres réglementaires, le médecin prescripteur et le pharmacien délivrant le produit engagent leurs responsabilités personnelles, en cas d’effets secondaires pour le patient. Il est alors conseillé de faire signer au patient un consentement éclairé de décharge lui précisant les bénéfices attendus et les risques potentiels, la fenêtre posologique, le mode d’administration et tous les renseignements utiles. Cette prescription bien que légitime, éthique, déontologique et légale peut déplaire à certains, à fortiori si cela s’ébruite au vu d’une  patientèle grandissante. Veiller donc à rester discret et à travailler de concert avec les autorités ordinales qui sont par essence au service des médecins dans l’intérêt des patients.

L’ATU nominative (Marinol et Epidiolex)

Faire une demande:

Les demandes d’ATU nominatives sont effectuées par un médecin et un pharmacien à l’aide du formulaire Cerfa N° 10058*03 (annexe A) disponible sur le site Internet de l’Agence Nationale de la Santé et du Médicament : www.ansm.sante.fr, sous la rubrique ATU. Cette demande est à envoyer à l’ANSM par fax au 01 55 87 36 12. 

Conformément à l’article R. 5121-69 du code de la santé publique, elle comporte notamment des informations concernant le traitement envisagé, le patient, l’indication thérapeutique exacte et la justification de la demande. Ce formulaire doit être rempli de façon lisible, daté et signé par le médecin prescripteur et complété par le pharmacien de l’établissement de santé concerné. Leurs coordonnées respectives y seront indiquées précisément. Le médecin prescripteur demandant une ATUn peut également, à la demande de l’ANSM, fournir une bibliographie justifiant sa demande d’ATU. 

Conditions requises :

L’ATUn est délivrée à but compassionnel pour certains médicaments destinés à traiter des maladies graves ou rares, en l’absence de traitement approprié, lorsque la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée pour un seul patient nommément désigné et ne pouvant participer à une recherche biomédicale si l’efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées au vu des résultats d’essais thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans un pays de l’union Européenne (art L5121-12).

Conditions dérogatoires :

A titre dérogatoire, l’ATUn peut aussi être délivrée dans l’une des 3 hypothèses suivantes, alors même que les exigences précitées ne seraient pas satisfaites:

  • en l’état des thérapeutiques disponibles, des conséquences graves pour le patient sont très fortement probables
  • alors que le médicament a fait l’objet d’un arrêt de commercialisation, l’indication thérapeutique sollicitée est différente de celle autorisée et il existe de fortes présomptions d’efficacité et de sécurité du médicament dans l’indication thérapeutique sollicitée ;
  • une demande d’ATUc ou une demande d’autorisation d’essai clinique a été refusée dans l’indication thérapeutique sollicitée mais il existe un bénéfice individuel pour le patient pour lequel l’ATUn est demandée et le prescripteur et le patient sont informés des motifs dudit refus.

Cette ATUn dérogatoire est délivrée à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur, dès lors que le traitement est susceptible de présenter un bénéfice pour lui et que leur efficacité et leur sécurité sont présumées en l’état des connaissances scientifiques. Le médecin prescripteur doit justifier que le patient, a reçu une information adaptée à sa situation sur l’absence d’alternative thérapeutique, les risques courus, les contraintes et le bénéfice susceptible d’être apporté par le médicament. La procédure suivie est inscrite dans le dossier médical (art L5121-12). 

Délivrance de l’ATUn

A l’issue de son évaluation, l’ANSM prend l’une des décisions suivantes :

  1. délivrance de l’ATU : cette autorisation mentionne notamment les informations suivantes : nom du médicament, coordonnées du prescripteur, initiales du patient, durée de l’autorisation, coordonnées de la pharmacie de l’établissement de santé. L’ATU est adressée par fax au pharmacien qui en informe le prescripteur. Elle peut être accompagnée d’un courrier destiné au prescripteur et, le cas échéant, d’une copie du résumé des caractéristiques du produit approuvé à l’étranger ou d’une note d’information thérapeutique rédigée par l’ANSM.
  2. refus de l’ATU, notamment pour les raisons suivantes :
  • existence d’alternative thérapeutique appropriée bénéficiant d’une AMM en France et disponible sur le marché,
  • et/ou absence d’éléments nécessaires et suffisants permettant de présumer de l’efficacité et de la sécurité du médicament dans la situation clinique du patient,
  • et/ou utilisation demandée dans un objectif d’investigation
  • et/ou inclusion possible dans un essai clinique en cours.

Le refus est adressé par fax au pharmacien, qui en informe le prescripteur, et par courrier recommandé avec avis de réception au prescripteur. Cette décision peut faire l’objet d’un recours gracieux auprès du Directeur Général de l’ANSM et/ou d’un recours contentieux auprès du tribunal administratif compétent, dans un délai de 2 mois à compter de la date de notification.

Les délais de réponse de l’ANSM aux demandes d’ATU nominatives sont fonction d’une part de l’urgence thérapeutique et d’autre part du niveau de connaissance de l’ANSM sur le médicament. Ainsi lorsque le médicament a déjà été évalué par l’ANSM, en particulier dans l’indication considérée, la décision peut être relativement rapide (24 à 48 h en moyenne), lorsque le médicament n’a jamais été évalué ou l’a été pour un usage thérapeutique différent, le délai de réponse tient compte du délai de constitution du dossier et de son évaluation.

L’ATUn est valable un an au maximum et une demande de renouvellement peut être effectuée.

L’ATU de cohorte (ATUc) en vue d’une AMM

Il s’agit d’une autorisation délivrée à l’exploitant du médicament pour un groupe de patients,  conditionnée à la demande d’une AMM pour le produit concerné, ce qui permet notamment la réalisation d’essais cliniques de phase 3 pré-commercialisation. L’utilisation des cannabinoïdes répond intégralement aux critères retenus pour demander une ATU de cohorte à l’ANSM (art L5121-12), au vu des résultats des études cliniques dans plusieurs indications, dans la mesure où : 

  • le traitement est destiné à traiter des maladies graves ou rares
  • il n’existe pas de traitement approprié, comme dans certaines maladies rebelles :épilepsies sévères, sclérose en plaques, fibromyalgie, maladie de Crohn, glaucome, syndrome Gilles de la Tourette, TDAH, etc.
  • la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée au vu du préjudice subi
  • l’efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées au vu des résultats d’essais thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans un pays de l’union Européenne.

Cette ATUc est subordonnée à la mise en place d’un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations concernant l’efficacité, les effets indésirables, les conditions réelles d’utilisation et les caractéristiques de la population traitée par le médicament.  En 2016, une étude clinique sur l’Epidiolex dans le syndrome de Dravet est en cours, coordonnée par Le Pr Rima Nabbout, Paris (Hopital Necker) .

Les cadres de la délivrance

Délivrance et remboursement en France

Les produits dérivés du cannabis peuvent être délivrés :

  • Dans le cadre d’une ATU, possible uniquement  dans les Pharmacies à Usage Intérieur des établissements de santé autorisés.
  • Dans le cadre d’une AMM, dans les officines de villes comme dans les PUI
  • Dans le cadre d’une préparation magistrale, dans les officines de ville ou les PUI ; cela nécessite une demande d’autorisation de production ou d’importation (art 5132-75) des fleurs ou produits dérivés du chanvre par la pharmacie.
  • Pour les produits dérivés du chanvre qui contiennent moins de 0,2% de THC, l’accès est libre.

Les produits dérivés du cannabis peuvent être remboursés :

  • dans la cadre d’une préparation magistrale dévolue à traiter une pathologie grave ou orpheline (sécurité sociale)
  • d’une ATU (sécurité sociale)
  • d’une AMM (sécurité sociale et assurances privées).

Dans les autres cas, aucun remboursement n’est possible en France.

Bien que le Sativex ait obtenu une AMM pour la spasticité depuis le 9 janvier 2014, il n’est pas remboursé et n’est toujours pas commercialisé : aucune officine ne le distribue aux patients. En effet, le Conseil Economique sur les Produits de Santé n’a toujours pas fixé de prix pour ce médicament, faute d’accord commercial avec le distributeur. Et pourtant le coût mensuel du traitement est relativement faible (360 € mensuel) comparativement au prix des autres thérapeutiques disponibles et la population cible est limitée à 2000 patients.

Cependant, la commission de transparence de la Haute Autorité de Santé a conclu contre toute attente au vue des données disponibles, dans sa synthèse de janvier 2015 (9) , à une efficacité cliniquement non démontrée du Sativex contre la spasticité, à un service médical rendu faible et une amélioration du service médical rendu inexistante, avec seulement 10% de patients répondeurs. 

Analyse critique de la synthèse de la commission de transparence de la HAS sur le Sativex:

D’une part, les recommandations ne font pas preuve de transparence:

  • Le rapport complet de la commission de transparence du 22 octobre 2014 (8) préconisait un remboursement de 15% en s’appuyant sur les mêmes éléments scientifiques. On ne comprend donc pas par quel truchement la synthèse ne reprend pas ces éléments.
  • Les  études sur lesquelles s’appuie la commission de transparence concluent à une efficacité significative contre placebo, avec un effet modéré et un taux de répondeurs avoisinant 40%. Pour minimiser la quantité d’effets observés, la commission de transparence a soustrait artificiellement le taux de répondeurs au placebo au taux de répondeurs au Sativex et négligé certains résultats, comme par exemple l’amélioration significative du confort de vie, ce qui a induit des biais d’interprétation plus qu’évidents.
  • Les recommandations reposent sur les 3 essais cliniques pré-commercialisation (10,11,12) et ne s’appuient pas sur les études de suivi des patients traités depuis 2010, qui apportent pourtant beaucoup plus de recul et témoignent notamment d’un taux de répondeur de 60 % sur la spasticité avec une nette amélioration du confort de vie, notamment des troubles du sommeil.

D’autre part, cette synthèse présente des limites importantes, inhérentes à la méthodologie des études:

  • Ces essais utilisent des critères d’évaluation trop exigeants en reconnaissant une efficacité seulement en cas de diminution d’au moins 30% de la spasticité sur l’échelle de cotation neurologique (NRS) alors qu’une diminution de la spasticité de 20% suffit pour que le patient poursuive le traitement.
  • La restriction de l’A.M.M. à un traitement adjuvant induit un biais de recrutement évident pour juger de l’indication de ce produit dans la spasticité (patients réfractaires).
  • L’association à d’autres thérapeutiques (baclofène, benzodiazépines) dans ces essais pourrait limiter l’efficacité du Sativex

On peut donc aisément remettre en question la pertinence de cette synthèse qui ne s’appuie ni sur des études de phase 4, ni sur une méta-analyse, et qui offre une vision parcellaire et dirigée de la réalité tendant clairement à minimiser les enjeux de ce traitement, alors que ce produit pourrait aider considérablement plus de 10 000 personnes atteintes de SEP en France. Cette tendance est très dommageable car elle aboutit in fine à des conclusions erronées négligeant la santé des patients, avec en filigrane la peur irrationnelle d’ouvrir la boite de Pandore, entretenue par une morale désuète et obscurantiste totalement contreproductive.

Des essais cliniques randomisés multicentriques en double aveugle Sativex® Vs Bedrocan Vs Baclofene en première ligne permettraient sans nul doute de mieux apprécier l‘efficacité des cannabinoïdes selon le mode d’administration dans cette indication.

L’importation par une pharmacie française

Au vu de la non commercialisation du Sativex en France ou de l’absence d’AMM de certains produits stupéfiants contrôlés, une demande de licence d’importation peut être effectuée auprès du ministère de la santé (via l’ANSM). Même muni d’une ordonnance en règle, la procédure légale pour obtenir une licence d’importation de produits stupéfiants est relativement longue et contraignante (16):

  1. Le patient doit posséder une ordonnance valide de n’importe quel médecin exerçant en Union Européenne.
  2. Un distributeur ou une pharmacie française doit alors faire une demande à l’Agence Nationale de Santé et du Médicament (ANSM) pour obtenir une licence d’importation pour les spécialités pharmaceutiques (Sativex) ou les produits stupéfiants contrôlés dérivés du cannabis  (produits Bedrocan, Tilray…) entrant dans la composition d’une préparation magistrale;
  3. La licence d’importation doit être envoyée, en duplicata, à l’agence gouvernementale appropriée du pays exportateur.
  4. L’agence gouvernementale appropriée du pays exportateur émet une licence d’exportation, généralement délivrée en deux à trois semaines. En supplément à cette dérogation, un contrat spécifiant nombre de détails (par ex. la remise du cannabis médical) devra aussi être établi.
  5. Aussitôt que le contrat a été signé et la licence d’exportation émise, la quantité de cannabis médicinal commandée peut être envoyée.
  6. Le distributeur ou la pharmacie dispense alors le cannabis médicinal au patient.

Les licences d’importation et d’exportation sont uniquement valables pour une période limitée. Une fois que cette période a expiré la procédure doit être renouvelée afin d’obtenir une nouvelle licence. Les coûts incluent les frais de dossier pour la licence d’exportation et le contrat ainsi que les frais de transport.

L’ATU nominative tient lieu d’autorisation d’importation. Lorsque le produit n’est pas disponible en France, le pharmacien de l’établissement de santé l’importe lui-même ou par l’intermédiaire d’un établissement pharmaceutique. La commande doit alors être accompagnée d’une copie de l’ATUn délivrée par l’ANSM. Il lui revient ensuite d’importer, de réceptionner et de dispenser le médicament. Afin d’optimiser les délais de délivrance des médicaments, il convient que les produits, pour lesquels les délais d’importation ou de commande peuvent être longs, puissent être stockés et disponibles au sein des pharmacies des établissements de santé. La constitution de stocks de médicaments par ces pharmacies peut ainsi être autorisée par l’ANSM pour répondre aux situations d’extrême urgence thérapeutique ou pour d’autres situations cliniques, de survenue fréquente au sein d’un même établissement. Les demandes de constitution de stocks par les Pharmacies à Usage Intérieur, dûment motivées, se font sur papier à entête de la PUI et mentionnent notamment l’indication pour laquelle le produit sera utilisé. Elles sont adressées par fax à l’ANSM (01 55 87 36 12). Bien que disponible en stock, le médicament ne pourra ensuite être dispensé par la pharmacie qu’après avoir obtenu de l’ANSM une ATU nominative pour un patient considéré, sauf cas particuliers où le médicament est destiné à être utilisé en situation d’extrême urgence clinique.

En l’absence de licence d’importation, le transport des produits stupéfiants dérivés du cannabis met les patients dans l’illégalité en France, il est donc indispensable de :

  • Préférer les transports publics ou faire appel à un chauffeur
  • Ne pas ouvrir les pots durant le trajet
  • Garder la facture de la pharmacie
  • Garder une copie de l’ordonnance

Délivrance et remboursement en Europe :  

Le Sativex

Il est produit au Royaume uni et a reçu une A.M.M au Canada, en Israël, en Australie, en Nouvelle Zélande et au Koweït mais également dans 21 pays en Europe au 1er janvier 2015 (4). Il est distribué dans les officines de ville, excepté en Espagne et en Italie ou la dispensation est hospitalière.

Un remboursement collectif a été mis en place au Royaume-Uni, en Allemagne, en Espagne et en Italie ou un remboursement privé dans 9 autres pays (étude du dossier en cours en Belgique, au Portugal et en Irlande). A noter que le Sativex n’est pas commercialisé en France et en Slovénie malgré la délivrance d’une A.M.M.

Les fleurs de chanvre

Elles sont délivrées dans les pharmacies des Pays-Bas depuis 2003 à tout citoyen Européen muni d’une ordonnance en règle, à un prix variant entre 7 et 16 € par gramme. Pour les ressortissants non néerlandais, cela ne règle pas en pratique la question de l’importation qui reste illégale sans licence délivrée par le ministère de la santé. Par ailleurs, l’Allemagne, l’Italie et la Finlande, le Royaume-uni ont autorisé l’importation de produits contrôlés produits par des sociétés canadiennes, néerlandaises ou israéliennes dans leur officine car l’usage compassionnel des produits hors AMM est facilité par la loi de ces pays.

En pratique, il est nécessaire d’envoyer un courriel à la pharmacie délivrant le produit au préalable avec l’ordonnance en pièce jointe. Notre pharmacie partenaire aux pays bas (7.5€ le gramme) : Apotheek Maasbracht BV <info@apotheekmaasbracht.nl>

De plus, la Suisse, l’Italie, l’Allemagne, l’Irlande, le Canada, l’urugay et Israel prennent désormais en charge la production contrôlée de produits stupéfiants dérives du chanvre, afin de subvenir au besoin de leur ressortissants en cannabinoides. En 2020, les fleurs de chanvre seront ainsi disponibles dans toutes les pharmacies allemandes et seront remboursées pour les pathologies graves chroniques, non remboursés dans les autres indications. Des modalités de remboursement sont également en discussion en Italie et aux Pays bas.

Les spécialités pharmaceutiques

Il existe 3 types de cannabinoïdes en fonction de leur origine:

  • Les pétrocannabinoïdes synthétisés chimiquement par ingénierie pharmaceutique,  molécules isolées impliquant l’absence d’effet d’entourage (Dronabinol, nabilone, HU-243 et plus d’une centaine de cannabinoides de synthèse…)
  • Les phytocannabinoïdes synthétisés par le chanvre (THC, CBD, CBC, CBG, CBN, THCV et plus d’une centaine d’autres..)
  • Les endocannabinoïdes prélevés sur les animaux vertébrés (2 acide glycérol, anandamide, noladine, virodhamine et plus d’une dizaine d’autres …)

Les cannabinoides interagissent directement ou indirectement sur les récepteurs CB1 et CB2 présents dans tous les tissus de l’organisme, mais aussi des dizaines d’autres récepteurs.

Les pétrocannabinoïdes

Marinol® (Dronabinol)

Marinol DronabinolLe dronabinol est le nom donné au THC de synthèse. Le Marinol est le premier médicament issu du chanvre, commercialisé aux Etats-Unis depuis 1986. C’est également le seul médicament contenant un cannabinoïde disponible en France depuis 2001, sous des conditions très strictes.

Présentation et dosage:  

Gélule 2,5mg / 5mg /10 mg

Indications :

anorexie ou vomissements rebelles induits par le cancer, le VIH ou leur traitement (chimiothérapie, radiothérapie). 

Posologie  :

2,5mg à 40 mg/jour, 2 prises par jour à prendre 1 heure avant les repas. Titration progressive en commençant par 2,5 mg matin et soir. Posologie moyenne 20 mg/j

Conservation :

Endroit sec et frais (15-30 °C), à l’abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Effets indésirables:

Ils disparaissent souvent en quelques jours à mesure que l’organisme s’habitue au médicament. Instabilité, étourdissements, somnolence, euphorie, anxiété, nausées, vomissements, douleur abdominale, confusion, hallucinations et paranoïa, tachycardie et rougeur au visage. 

Contre-indications absolues:

Allergie à l’huile de sésame, au dronabinol ou au chanvre, grossesse ou allaitement, personne de moins de 18 ans, antécédent d’épisode psychotique.

Contre-indications relatives:

Antécédents cardiaques (trouble du rythme, angine de poitrine) ou psychiatriques (dépression, maladie bipolaire).

Interactions médicamenteuses:

les interactions les plus cliniquement significatives peuvent se produire lorsque le cannabis est consommé en association avec d’autres médicaments dépresseurs du SNC, comme les sédatifs hypnotiques ou l’alcool

  • Augmentation de la biodisponibilité du Δ9-THC (et des effets secondaires), en cas d’inhibition des oxydases à fonctions mixtes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 : certains anti-dépresseurs, inhibiteurs de la pompe à protons, macrolides, antifongiques, inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de la protéase du VIH, amiodarone et soniazide
  • Diminution de la biodisponibilité du Δ9-THC  (et de l’efficacité) en cas d’activation des isoenzymes 2C9 et 3A4 : rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, troglitazone et le millepertuis 
  • Augmentation de la biodisponibilité de l’alcool et de certains médicaments car le  Δ9-THC inhibe les isoenzymes CYP1A1, 1A2 et 1B1  : amitryptiline, phénacétine, théophylline, granisétron, dacarbazine, flutamide. 

Précautions d’emploi: 

  • éviter de conduire un véhicule, une machine ou d’avoir une activité pouvant être dangereuse, en cas d’étourdissements ou de perte de vigilance.
  • éviter d’associer le dronabinol à l’alcool ou à d’autres dépresseurs du système nerveux central (benzodiazépines, barbituriques, opioïdes, antihistaminiques, relaxants musculaires) 
  • aviser son médecin et son pharmacie en cas de prises d’autres médicaments remis sur ordonnance ou non. Vous devriez également leur dire si vous prenez des produits naturels. 

Modalité de prescription en France :  

Dans le cadre d’ une Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative ou dans le cadre d’une préparation magistrale 

Depuis 2001, seulement 74 ATU nominatives ont été délivrées pour le Marinol® dans les indications suivantes : douleurs résistantes aux traitements standards, affections inflammatoires du système nerveux, maladie d’Unverricht-Lundborg, stimulation de l’appétit, syndrome de la Tourette, dystonie résistante aux traitements usuels, douleurs paroxystiques. Parallèlement, 20 demandes d’ATU ont été refusées pour les indications suivantes sans motifs évidents : douleurs résistantes aux traitements standards, spasticité de la sclérose en plaques, paraparésie spastique douloureuse, appétit/nausées, douleurs chroniques.

Accessibilité en France:

Délivrance en pharmacie hospitalière sur ATU nominative (importation). En France, seules les gélules de 2,5 mg sont disponibles. Une demande de licence d’importation peut être effectuée par une officine pour une préparation magistrale

Cesamet® (Nabilone)

 cesametPrésentation et dosage:  

gélule 0,25mg / 0,5mg / 1 mg

Indications : 

Vomissements rebelles induits par le cancer, le VIH ou leur traitement (chimiothérapie, radiothérapie). 

Posologie  : 

0,25 à 6 mg/jour; La dose usuelle de nabilone pour adulte est 1 mg ou 2 mg pris 2 fois par jour. La première dose se prend généralement la veille au soir du début de la chimiothérapie et la deuxième 1 à 3 heures avant la chimiothérapie. Le traitement peut se poursuivre jusqu’à 24 heures après la chimiothérapie. 

Contre-indications absolues: 

Allergie à la nabilone ou à l’un des constituants du médicament, grossesse ou allaitement, personne de moins de 18 ans, antécédent d’épisode psychotique.

Contre-indications relatives:

 Antécédents cardiaques (trouble du rythme, angine de poitrine) ou psychiatriques (dépression, maladie bipolaire).

Effets indésirables:

Ils disparaissent souvent en quelques jours à mesure que l’organisme s’habitue au médicament. Effets peu fréquents (1%): cauchemars, étourdissements, maladresse ou instabilité, maux de tête, anxiété, perte de l’appétit, perte de coordination musculaire, sécheresse buccale, somnolence, altération des sensations. Effets rares (0,1%) nécessitant une consultation rapide auprès de votre médecin: vision floue ou anomalie du champ visuel. tachycardie, confusion, convulsions, état délirant, hallucinations, trouble de l’humeur,  étourdissements ou une syncope, fatigue intense.

Interactions médicamenteuses possibles

Aclidinium, alcool, amphétamines, antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, antipsychotiques, barbituriques, benzodiazépines, décongestionnants, indacatérol,  antiépileptiques,  narcotiques, prégabaline, myorelaxants, salmétérol, scopolamine, sédatifs, théophylline, tiotropium, tramadol, uméclidinium.

Précaution d’emploi:

Identiques au dronabinol

Modalités de prescription en France : 

Dans le cadre d’une ATU nominative à caractère dérogatoire ou dans le cadre d’une préparation magistrale

Accessibilité en France:

Demande d’une licence d’importation (inutile si ATUn)

Les phytocannabinoïdes (issus du chanvre)

Depuis plus d’une décennie déjà, des préparations médicales mises au point à partir de phytocannabinoïdes (cannabinoïdes issus du chanvre) sont produites au Royaume-Uni et au Canada par le laboratoire GW Pharmaceuticals mais aussi aux Pays-Bas par le laboratoire Bedrocan, au Canada (Tilray) ou en Israël. 

Notre système médical est plus à l’aise avec des substances uniques et isolées, qui peuvent être avalées ou injectées. Malheureusement, ce modèle limite considérablement le potentiel thérapeutique des cannabinoïdes. L’intérêt d’utiliser, non pas des molécules isolées, mais des produits naturels contenant l’ensemble des principes actifs de la plante est aujourd’hui clairement démontré par les travaux d’Ethan Russo et d’autres chercheurs: l’effet d’entourage lié aux autres principes actifs assure une action synergique qui améliore l’efficacité du traitement et réduit ses effets secondaires, notamment le Cannabidiol (1,2), 

Sativex® (ou nabiximols)

SativexPrésentation et dosages:

C’est un spray buccal de 10 ml prêt à l’emploi, fabriqué au travers d’une série contrôlée de processus, aboutissant à un produit fini reproductible (90 pulvérisations). Chaque pulvérisation d’environ 100 microlitres contient 2,7 mg de THC et 2,5 mg de CBD.

La formulation contient également d’autres cannabinoïdes, terpénoïdes et flavonoïdes à des doses standardisées, qui contribuent à l’unicité du médicament (3) et 0,04 g d’éthanol. La solution de couleur jaune-brunâtre est obtenue à partir de deux extraits mous de Cannabis sativa (feuille et fleur). Le solvant d’extraction est le dioxyde de carbone liquide. 

Posologie:

Augmentation progressive des doses jusqu’à réponse attendue. Posologie maximum :12 vaporisation par jour en respectant un intervalle de 15 minute entre chaque dose. Arrêt du traitement après un mois si patient non répondeur.

Indications médicales:

  • spasticité 

Depuis 2010, le Sativex a obtenu des A.M.M. en Europe dans le traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la spasticité chez les adultes souffrant de sclérose en plaques qui n’ont pas suffisamment répondu à d’autres formes de traitement et chez qui l’on décèle une amélioration significative lors d’un essai initial du traitement (4). Depuis le 10 janvier 2014, le sativex à également une AMM dans cette indication en France.

On observe en moyenne 60% de patients répondeurs aux nabiximols  dans cette indication selon des études observationnelles menées en Espagne et en Allemagne (5,6) corroborée par une méta-analyse récente (7) avec persistance de l’effet sur long terme excluant tout phénomène de tolérance. Chez les personnes atteintes de SEP, le Sativex améliore également la mobilité, les troubles du sommeil (7), et probablement l’appétit, le moral et l’hyperactivité de la vessie, autant d’éléments qui contribuent à un meilleur confort de vie pour les patients.

  • +/- douleur chronique rebelle

Au Canada, le Sativex est également mis sur le marché comme traitement auxiliaire pour le soulagement symptomatique de la douleur neuropathique chez les adultes souffrant de sclérose en plaques et pour les patients adultes atteints d’un cancer avancé qui présentent une douleur modérée ou grave pendant un puissant traitement opioïde administré à la plus forte dose tolérée contre une douleur de fond persistante (7), bien qu’un récent essai de phase 3 mené aux États-Unis ait conclu à l’inefficacité du Sativex dans cette dernière indication.

Contre indications: 

  • Pour les personnes possédant une hypersensibilité au chanvre
  • Pour les personnes ayant des antécédents connus de troubles psychiatriques et notamment de schizophrénie, de psychoses et de dépression,
  • Pour les femmes enceintes ou allaitantes.

Précautions d’emploi:

  • Surveillance particulière pour les patients présentant des troubles cardiovasculaires graves, pour les insuffisants rénaux et hépatiques et les sujets ayant des antécédent d’épisodes convulsifs.
  • Utilisation d’une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et 3 mois après son arrêt pour les femmes et les hommes en âge de procréer,

Effets indésirables :

  • Réactions au niveau de la muqueuse buccale : douleur, gêne, picotements, dysgueusie. Ces effets indésirables sont  fréquents surtout en début de traitement,
  • Sensations d’étourdissement, de fatigue surtout au début du traitement et durant la phase de titration. Quelques rares cas d’évanouissement et de perte de connaissance ont été notés,
  • Plus rarement, il a été observé des troubles psychiatriques : hallucinations, changement de l’humeur, anxiété, voire l’apparition d’idées suicidaires : dans ce cas, le traitement doit être immédiatement arrêté,
  • Risque de chutes par diminution de la force musculaire surtout si le patient prend d’autres myorelaxants associés comme les benzodiazépines, –
  • Le risque de dépendance au Sativex® est nul et il n’y a pas de syndrome de sevrage après arrêt brutal du traitement.

D’une manière générale, le médicament est bien toléré et les effets indésirables les plus fréquents sont des irritations de la muqueuse buccale, de la fatigue et des étourdissements disparaissant rapidement après quelques semaines de traitement.

Interactions médicamenteuses:

Sativex® est contre-indiqué avec aucune autre molécule active mais il existe certaines associations déconseillées :

  • Avec les inhibiteurs enzymatiques du CYP450 : itraconazole, macrolides…
  • Avec les inducteurs enzymatiques du CYP450 : rifampicine, millepertuis…
  • Avec les médicaments sédatifs et myorelaxants : baclofène, benzodiazépines, hypnotiques,
  • Avec l’alcool

Modalité de prescription en France (9):

Sativex® est un médicament appartenant à la classe des stupéfiants, sa prescription et sa dispensation sont donc soumises à des règles strictes :

  • Prescription initiale hospitalière semestrielle et réservée à certains spécialistes : neurologues et médecins spécialistes en médecine physique et de réadaptation –
  • Prescription limitée à 28 jours 
  • Prescription sur ordonnance sécurisée, nombre d’unités de prise et dosage inscrits en toutes lettres manuellement ou informatiquement 
  • Renouvellement non restreint
  • Délai de 3 jours pour la présentation de l’ordonnance –
  • Chevauchement interdit sauf mention expresse du prescripteur

A noter que la primo prescription fait l’objet de nombreuses restrictions qui paraissent injustifiées au vu de la tolérance du traitement et du faible risque de dérive dans un tel cadre.

Accessibilité au produit en France: 

Médicament autorisé mais non remboursé et non commercialisé (voir analyse critique de la HAS ci dessus). La délivrance est prévue en pharmacie hospitalière et pharmacie de ville. La seule solution de se procurer actuellement le Sativex en France est de faire la demande d’une importation auprès de l’Agence Nationale de Santé et du médicament.

Fleurs de chanvre médicinales 

Boites de BedrocanEn 2016, seuls les produits BEDROCAN® cultivés à la demande du ministère de la santé néerlandais et placés sous le contrôle du bureau du cannabis médical néerlandais sont actuellement disponibles pour les citoyens européens. Cependant, ces produits ne sont pas reconnus comme des spécialités pharmaceutiques en France, faute d’AMM ou d’ATUc  en cours. Une demande de licence d’importation reste possible dans le cadre de prescription magistrale.

Pour plus d’information sur les produits Bedrocan: https://www.bedrocan.nl/francais/produits.html

Une production de fleurs de chanvre à visée médicale est également sous contrôle gouvernemental au Canada, en Israël, en Uruguay, en Italie et prochainement en Suisse, en Irlande et en Allemagne (en 2020).

Composition:

 cinq variétés de fleurs standardisées et stérilisées sont commercialisées.

Fleurs brutes administrées par vaporisation 
  • Sativa Bedrocan®: 22% THC et <1% CBD, soit environ 110 mg de THC et 5 mg de CBD pour 0,5 gr de fleur
  • Sativa Bedrobinol flos ® : 13,5% THC et <1% CBD
Fleurs compressées en granule avec cuillère mesure de 0.5 gr en ingestion
  • Sativa Bediol flos ® : 6,3% THC et 8% CBD
  • Indica Bedica flos ®  : 14% THC et <1% CBD
  • Bedrolite flos ® : 0.4% THC et 9% CBD

Conservation:

 A conserver au réfrigérateur. Conditionnement en pot ou en sachet de 5 grammes.

Posologie: 

0.5 à 3 grammes de fleurs /jour avec titrage progressif (5) soit  THC: 0,1 à 10 mg/kg/j et CBD : 0,1  à 5mg/kg/j. Posologie moyenne 2gr/ jour de fleurs 

Mode d’administration:

  • Ingestion pour une action longue
  • Vaporisation pour une action rapide.

La vaporisation nécessite un appareil prévu à cet usage, utile également dans le cadre d’un usage adulte sans nocivité (14). Un seul vaporisateur est homologué actuellement pour l’usage médical : le Volcano de Storz and Bickel (400 €).

Bio-équivalence selon la voie d’administration :

La biodisponibilité moyenne est de l’ordre de 50% sous forme vaporisée, 25 % sous forme inhalée (selon protocole standardisé) et 10 % sous forme orale. Il y a donc un facteur de conversion de 2.5 entre la dose absorbée per os et par inhalation (15) et de 5 entre la dose absorbée per os et par vaporisation.

Attention cependant à ne pas comparer directement les posologies entre la posologie par ingestion et par inhalation. En effet, le premier passage hépatique sous forme orale hydroxyle le THC en un métabolite ayant une plus grande perméabilité de la barrière hémato-méningéee  et une plus grande affinité sur les récepteurs CB1 entraînant une augmentation considérable des effets psychotropes du THC  (intensité x 50) et de leur durée. 

Dose standard et équivalence clinique : 

  • = 50 mg en combustion (joint avec 0,5 gramme de fleurs titrés à 10% de THC), soit environ 12,5 mg de THC biodisponible
  • = 25mg en vaporisation, soit envron 12,5mg de THC biodisponible
  • = 5 mg en ingestion, soit 0,5 mg de THC biodisponible  et une quantité variable de 11 hydroxy THC

Indications des fleurs de chanvre BEDROCAN:

Les études cliniques sur l’efficacité de ces produits dans différentes indications médicales (phase 3) sont en cours et les premiers résultats sont attendus pour 2019. Toutefois, quelques études cliniques ont révélé une efficacité du cannabis sous sa forme fumée ou vaporisée, notamment pour stimuler l’appétit, lutter contre les nausées et améliorer le confort de vie chez les patients traités par chimiothérapie (cancer, VIH, VHC). De plus, de nombreux rapports de cas on été rapportés dans différentes indications, supportés par des résultats probants d’études réalisées sur les modèles animaux. C’est pourquoi les produits sont distribués dans les officines pharmaceutiques des Pays bas au titre de l’usage compassionnel.

Les indications validées par le ministère de la santé néerlandais sont les suivantes :

  • Crampes et spasmes musculaires provoqués par la sclérose en plaques ou des atteintes de la moelle épinière
  • Nausées, perte d’appétit, perte de poids et faiblesse dues au cancer et au SIDA
  • Nausées et vomissements provoqués par la médication, la chimiothérapie ou la radiothérapie en cas de cancer, hépatite C, VIH/SIDA
  • Douleurs chroniques, particulièrement en rapport avec le système nerveux ou provoquées par une détérioration des nerfs
  • Glaucome résistant à une thérapie
  • Syndrome de Gilles de la Tourette

Contre indications:

En cas d’épilepsie, d’anxiété ou de troubles psychotiques, les variétés à haut ratio THC/CBD sont contre indiquées et seuls Bediol ou mieux Bedrolite peuvent éventuellement être utilisées.

Modalité de prescription en France: 

La prescription est possible dans le cadre d’une  ATU nominative à caractère dérogatoire, d’une  ATU de cohorte, d’une préparation magistrale ou des produits dérivés du chanvre en vente libre (contenant moins de 0,2% de THC)

Modalité d’accés en France :

Demande d’une licence de production ou d’importation par une pharmacie ou un établissement de santé agrée (inutile si ATU)

Le Cannabidiol (ou CBD) 

EpidiolexLe CBD, bien qu’issu du cannabis, n’est pas un stupéfiant car il est dépourvu de caractère euphorisant et antagonise les effets anxiogènes du THC. Depuis des décennies, certaines variétés de cannabis sont cultivées en France légalement (variétés autorisée contenant moins de 0,2% de THC) présentent des fleurs extrêmement riches en cannabidiol, comme par exemple la carmagnola, dont le pourcentage de CBD s’élève à plus de 6%.

Le CBD est produit actuellement par plusieurs sociétés pharmaceutiques en Europe comme Trigal Pharma en Autriche, Cibdol en Suisse ou GW Pharmaceutical (UK) qui a récemment mis au point l’Epidiolex (17).


Présentation et dosage:

  • EPIDIOLEX, suspension buvable, 100mg/mL (10%)
  • CIBDOL, suspension buvable 2,5%, 4%,10% 
  • CBD capsule Trigal pharma: 50mg / 100mg / 200 mg
  • CBD sirop Trigal PHarma: 10 mg/ml

Posologie adulte: 

  • Adulte : 2 à 50mg/kg/jour chez l’adulte en une à deux prises par jour. Posologie usuelle chez l’adulte 300 à 600 mg/j.
  • Enfant : 1 à 25 mg/kg/ jour en 2 prises par jour.

Indications:

  • Épilepsie : 300 à 400 mg/j (maximum 1200 mg/j) dont les syndrome de Dravet (18) et de Lenox Gastaut

Certaines épilepsies congénitales sévères peuvent entraîner à l’âge adulte de nombreux troubles comportementaux et un décès prématuré dans 15% des cas. La prise en charge thérapeutique correspond généralement à une association de deux antiépileptiques : le valproate de sodium et une benzodiazépine ou le topiramate mais l’efficacité est limitée et les effets secondaires de ces traitements sont très importants. De récentes études ont démontré que le cannabidiol permettait de réduire de manière significative les crises d’épilepsie observées dans le syndrome de Dravet. 

Une étude a été réalisée aux États-Unis entre 2014 et 2015 chez plusieurs jeunes sujets atteints du syndrome de Dravet et résistants aux traitements antiépileptiques standards (19). 214 patients âgés de 1 à 30 ans ont participé à cette étude. L’objectif était de déterminer si le CBD permettait de réduire la fréquence moyenne des crises d’épilepsie avec une bonne tolérance. Le CBD a été administré par voie orale à raison de 2 à 5 mg/kg/jour avec une dose maximale de 50 mg/kg/jour. Après 12 semaines de traitement, il a été observé que la fréquence moyenne des crises fut réduite de 36,5%. Le traitement fut généralement bien toléré mais quelques effets indésirables ont été rapportés : – Somnolence (25%), – Perte d’appétit (19%), – Diarrhées (19%), – Fatigue (13%). Il a été conclu que le CBD présentait une réelle efficacité dans la réduction des crises d’épilepsie observée dans le syndrome de Dravet. Cette molécule pourrait constituer un espoir pour de nombreux patients résistants aux traitements standards d’autant plus qu’elle est bien tolérée. Une autre étude a été réalisée aux États-Unis en 2013 par l’université de Stanford chez 19 enfants atteints d’épilepsie rebelle. Ces patients avaient été traités auparavant par 12 antiépileptiques différents. Après introduction de cannabidiol dans le traitement, il a été rapporté une réduction des crises chez 84% des sujets (20). 

  • Schizophrénie 300 à 400 mg/j (maximum 1000 mg/j)

Alors que le THC peut induire à haute dose des troubles psychotiques chez des personnes prédisposées, le cannabidiol (CBD) exerce un effet antipsychotique certain. Son action contrebalance les effets psychoactifs du THC. Se basant sur l’hypothèse que l’augmentation du taux d’anandamide induite par le CBD était à l’origine de l’atténuation des symptômes psychotiques, une étude a été réalisée à Cologne en Allemagne en 2012 (21).

42 patients âgés de 18 à 50 ans et tous atteints de schizophrénie ont participé à cette étude. Celle-ci s’est déroulée en double aveugle dans le but de comparer l’effet du cannabidiol à l’amisulpride qui est un neuroleptique. 21 patients ont été traités par amisulpride et 21 par cannabidiol pendant 4 semaines consécutives. La dose initiale administrée était de 200 mg par jour avec augmentation progressive de la posologie pour atteindre un palier de 800 mg par jour. L’évaluation de la sévérité des symptômes psychotiques s’est faite à l’aide de l’échelle des symptômes positifs et négatifs (Positive And Negative Sydrome Scale, PANSS), un outil de mesure largement utilisé pour tester l’efficacité d’un traitement antipsychotique. Après 4 semaines d’étude, les médecins ont conclu que le cannabidiol réduisait de manière significative les symptômes négatifs et positifs de la maladie.

Les résultats n’ont pas montré de différence réelle ni de supériorité d’efficacité du cannabidiol par rapport à l’amisulpride. Néanmoins, les patients traités par CBD ont rapporté nettement moins d’effets indésirables que ceux traités par le neuroleptique : syndrome extrapyramidal, prise de poids, galactorrhée… Ainsi, le cannabidiol pourrait constituer à l’avenir un traitement efficace de la schizophrénie, finalement autant efficace que les antipsychotiques standards mais avec une meilleure qualité de vie et moins d’effets indésirables. 

  • Trouble anxieux et état de stress post traumatique (22): 300 à 500 mg/j (maximum 600 mg)
  • Douleur Chronique : 300 à 400 mg/j (maximum 600 mg/j) dont la fibromyalgie

Effets indésirables:

Sédation, bouche sèche, diarrhées, principalement à haute dose (>1gr/j)

Modalités de prescription:

L’accès à ce produit commercialisé librement dans plusieurs pays de l’UE est également en vente libre en France selon le principe de reconnaissance mutuelle entre les états membres. On trouve très facilement le CBD sur internet (attention aux arnaques qui pullulent) mais aussi depuis peu dans des boutiques ayant pinion sur rue. 

Actuellement, le CBD peut revêtir le caractère de médicament d’un coté (disponible actuelllement sur ATU) si la finalité est de traiter une pathologie ou le cas échéant, de complément alimentaire ou de produits cosmétiques. La notion de dosage en principes actifs est sous souvent utilisée pour établir la frontière entre produit de bien être et produit de santé, mais cette valeur seuil n’est à ce jour pas établie par l’ANSM.

Bibliographie : 

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  3. Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by delta 9-THC in normal subjects. Psychopharmacology (Berl). 1982;76(3):245–50.
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  4. Celia Oreja-Guevar, Bonaventura Casanova, Carlos Manuel Ordás, Carlos Vila Silván, David Asensio3 and Mariona Massana Observational Safety Study of THC: CBD Oromucosal Spray (Sativex) in Multiple Sclerosis Patients with Spasticity August 07, 2015 Clin Exp Pharmacol 5: 184. doi:.10.4172/2161-1459.1000184
  5. Flachenecker P., Henze T., Zettl U. (2014c) Long-term effectiveness and safety of nabiximols (tetrahydrocannabinol/cannabidiol oromucosal spray) in clinical practice. Eur Neurol 72: 95–102. [PubMed]
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