Cadre de prescription et de délivrance

Cadre de prescription et de délivrance

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Dernière mise à jour : Déc. 2017

Point sur la législation : que dit le droit?

Contrairement aux idées reçues, les produits stupéfiants ne sont pas prohibés mais contrôlés strictement. Les conventions internationales sur les stupéfiants ont en effet pour objectif d’assurer et de garantir la disponibilité des stupéfiants à des fins médicales ou scientifiques, considérant tout autre finalité comme du mésusage ou de l’abus de drogues. L’objet des conventions est donc d’assurer une traçabilité maximale de la production et de la distribution des produits stupéfiants à des fins médicales ou scientifiques, afin de s’assurer de l’absence de détournement de leur usage.

Bien que depuis 2009, l’Organisation Mondiale de la Santé préconise un reclassement du THC dans le tableau 4 des substances présentant un intérêt médical majeur, l’Organe International de Contrôle des Stupéfiants classe toujours arbitrairement le cannabis au tableau 1 des substances les plus dangereuses sans aucun intérêt médical, ce qui explique la différence avec les opiacés, largement utilisés dans les hôpitaux occidentaux. Cependant, à la lumière des données scientifiques actuelles (plus de 20 000 études référencées dans PubMed sur les cannabinoïdes), il en va de la responsabilité du gouvernement français de mettre en place les mesures prévues par les conventions pour autoriser la production, l’importation et la commercialisation des phytocannabinoïdes à des fins médicales.

En France, le Code de Santé publique prévoit déjà des dérogations accordées par le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) aux fins de recherche et de contrôle ainsi que de fabrication de dérivés autorisés (art R 5132-86), concernant la production, la fabrication, le transport, la détention, la cession et, d’une manière générale toutes les opérations agricoles et artisanales relatives aux substances et plantes classées comme stupéfiantes (art. R. 5132-74). Cette autorisation ne peut être toutefois délivrée qu’à une personne physique n’ayant pas de condamnation préalable pour usage illicite de stupéfiants (art. R. 5132-77).  En cas d’usage pharmaceutique du produit, celui ci ne peut être fabriqué et distribué que dans des établissements de santé autorisés (art L. 5138-1 et 2) en respectant les conditions strictes de traçabilité exigées par les conventions internationales (étiquetage avec tête de mort, armoire verrouillée, registre spécial) selon les articles R 5132-78 à 84. Suite à une demande réputée complète, l’absence de réponse par l’ANSM dans un délai de 2 mois vaut rejet (art R. 5132-75).

Certains organismes n’ont pas besoin de cette autorisation, comme par exemple l’Agence française de lutte contre le dopage, les directions départementales de la sécurité publique du ministère de l’intérieur, les directions régionales, interrégionales et les services à compétence nationale des douanes, les commandements des forces aériennes et de la direction générale de l’armement du ministère de la défense…. (art R 5132-76)

Enfin, cette autorisation est délivrée d’emblée pour leur usage professionnel, entre autres,  aux pharmaciens titulaires d’une officine, gérants des pharmacies mutualistes, ou attachés aux Centre de Soins et d’Accompagnement Personnalisé en Addictologie, et inscrits à l’ordre des pharmaciens. Les directeurs généraux des Agences Régionales de Santé (ARS) peuvent également délivrer des autorisations aux médecins attachés aux CSAPA, dans le cadre de leur mission (art R 5132-76).

Attention, cette législation concerne uniquement les phytocannabinoides (cannabinoïdes issus du chanvre) et certains pétrocannabinoides (cannabinoides de synthèse) classés par l’ANSM comme produit stupéfiant. En revanche, les endocannabinoides ne sont pas concernés par cette législation : la recherche scientifique sur ces molécules est donc beaucoup plus facile.

Les cadres légaux de prescription en France :

Les différents cadres:

L’Autorisation  de Mise sur le Marché (AMM) 

PrescriptionEn France, le décret du 6 juin 2013 autorise la possibilité de demander une Autorisation de Mise sur le Marché de spécialités pharmaceutiques à base de cannabis. Pour le moment, seule une demande a été déposée et l’AMM a été obtenue en  janvier 2014 : il s’agit du Sativex (THC + CBD + autres cannabinoîdes et terpenes = nabiximols) 

L’Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)

Certains cannabinoïdes sont accessibles sur prescription médicale dans le cadre d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative (ATUn), comme le Marinol (THC ou dronabinol) depuis 2001 et  l’Epidiolex (CBD ou cannabidiol) depuis 2017.Pour être disponible en ATUn, le médicament doit en principe avoir fait l’objet d’une demande d’Autorisation Temporaire d’Utilisation de Cohorte (ATUc) ou d’essais cliniques en France et présumer d’un rapport efficacité/sécurité favorable dans certaines indications, au vu des données disponibles. D’autres indications pourraient être envisagées et d’autres cannabinoïdes pourraient néanmoins être prescrits en apportant des données probantes de la littérature scientifique, dans le cadre d’une ATUn à caractère dérogatoire (voir ci dessous)

Les autres cadres de prescription

La prescription et la délivrances de produits phytopharmaceutiques type Bedrocan, ou plus généralement de fleurs ou d’extractions de chanvre titrées en cannabinoïdes reste légale en France dans 2 cas distincts:

      • Le produit contient moins de 0,2% de THC : il est dépourvu de qualités stupéfiantes et peut être en vente libre (article R. 5132-86)
      • Le produit est délivré sous forme de préparation magistrale (Art R5132-29 du CSP), impliquant l’accord d’un médecin et d’un confrère pharmacien et la traçabilité complète du produit depuis sa production. A noter que seuls les préparations officinales et hospitalières doivent répondre de la pharmacopée.

Attention, en dehors des cadres réglementaires, le médecin prescripteur et le pharmacien délivrant le produit engagent leurs responsabilités personnelles, en cas d’effets secondaires pour le patient. Il est alors conseillé de faire signer au patient un consentement éclairé de décharge lui précisant les bénéfices attendus et les risques potentiels, la fenêtre posologique, le mode d’administration et tous les renseignements utiles. Cette prescription bien que légitime, éthique, déontologique et légale peut déplaire à certains, à fortiori si cela s’ébruite au vu d’une  patientèle grandissante. Veiller donc à rester discret et à travailler de concert avec les autorités ordinales qui sont par essence au service des médecins dans l’intérêt des patients.

Et en Europe, quel encadrement légal ?

L’ATU nominative (Marinol et Epidiolex)

Faire une demande (1):

Les demandes d’ATU nominatives sont effectuées par un médecin et un pharmacien à l’aide du formulaire Cerfa N° 10058*03 (annexe A) disponible sur le site Internet de l’Agence Nationale de la Santé et du Médicament : www.ansm.sante.fr, sous la rubrique ATU. Cette demande est à envoyer à l’ANSM par fax au 01 55 87 36 12. 

Conformément à l’article R. 5121-69 du code de la santé publique, elle comporte notamment des informations concernant le traitement envisagé, le patient, l’indication thérapeutique exacte et la justification de la demande. Ce formulaire doit être rempli de façon lisible, daté et signé par le médecin prescripteur et complété par le pharmacien de l’établissement de santé concerné. Leurs coordonnées respectives y seront indiquées précisément. Le médecin prescripteur demandant une ATUn peut également, à la demande de l’ANSM, fournir une bibliographie justifiant sa demande d’ATU. 

Conditions requises :

L’ATUn est délivrée à but compassionnel pour certains médicaments destinés à traiter des maladies graves ou rares, en l’absence de traitement approprié, lorsque la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée pour un seul patient nommément désigné et ne pouvant participer à une recherche biomédicale si l’efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées au vu des résultats d’essais thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans un pays de l’union Européenne (art L5121-12).

Conditions dérogatoires :

A titre dérogatoire, l’ATUn peut aussi être délivrée dans l’une des 3 hypothèses suivantes, alors même que les exigences précitées ne seraient pas satisfaites:

      • en l’état des thérapeutiques disponibles, des conséquences graves pour le patient sont très fortement probables
      • alors que le médicament a fait l’objet d’un arrêt de commercialisation, l’indication thérapeutique sollicitée est différente de celle autorisée et il existe de fortes présomptions d’efficacité et de sécurité du médicament dans l’indication thérapeutique sollicitée ;
      • une demande d’ATUc ou une demande d’autorisation d’essai clinique a été refusée dans l’indication thérapeutique sollicitée mais il existe un bénéfice individuel pour le patient pour lequel l’ATUn est demandée et le prescripteur et le patient sont informés des motifs dudit refus.

Cette ATUn dérogatoire est délivrée à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur, dès lors que le traitement est susceptible de présenter un bénéfice pour lui et que leur efficacité et leur sécurité sont présumées en l’état des connaissances scientifiques. Le médecin prescripteur doit justifier que le patient, a reçu une information adaptée à sa situation sur l’absence d’alternative thérapeutique, les risques courus, les contraintes et le bénéfice susceptible d’être apporté par le médicament. La procédure suivie est inscrite dans le dossier médical (art L5121-12). 

Délivrance de l’ATUn

A l’issue de son évaluation, l’ANSM prend l’une des décisions suivantes :

      1. délivrance de l’ATU : cette autorisation mentionne notamment les informations suivantes : nom du médicament, coordonnées du prescripteur, initiales du patient, durée de l’autorisation, coordonnées de la pharmacie de l’établissement de santé. L’ATU est adressée par fax au pharmacien qui en informe le prescripteur. Elle peut être accompagnée d’un courrier destiné au prescripteur et, le cas échéant, d’une copie du résumé des caractéristiques du produit approuvé à l’étranger ou d’une note d’information thérapeutique rédigée par l’ANSM.
      2. refus de l’ATU, notamment pour les raisons suivantes :
      • existence d’alternative thérapeutique appropriée bénéficiant d’une AMM en France et disponible sur le marché,
      • et/ou absence d’éléments nécessaires et suffisants permettant de présumer de l’efficacité et de la sécurité du médicament dans la situation clinique du patient,
      • et/ou utilisation demandée dans un objectif d’investigation
      • et/ou inclusion possible dans un essai clinique en cours.

Le refus est adressé par fax au pharmacien, qui en informe le prescripteur, et par courrier recommandé avec avis de réception au prescripteur. Cette décision peut faire l’objet d’un recours gracieux auprès du Directeur Général de l’ANSM et/ou d’un recours contentieux auprès du tribunal administratif compétent, dans un délai de 2 mois à compter de la date de notification.

Les délais de réponse de l’ANSM aux demandes d’ATU nominatives sont fonction d’une part de l’urgence thérapeutique et d’autre part du niveau de connaissance de l’ANSM sur le médicament. Ainsi lorsque le médicament a déjà été évalué par l’ANSM, en particulier dans l’indication considérée, la décision peut être relativement rapide (24 à 48 h en moyenne), lorsque le médicament n’a jamais été évalué ou l’a été pour un usage thérapeutique différent, le délai de réponse tient compte du délai de constitution du dossier et de son évaluation.

L’ATUn est valable un an au maximum et une demande de renouvellement peut être effectuée.

L’ATU de cohorte (ATUc) en vue d’une AMM

Il s’agit d’une autorisation délivrée à l’exploitant du médicament pour un groupe de patients,  conditionnée à la demande d’une AMM pour le produit concerné, ce qui permet notamment la réalisation d’essais cliniques de phase 3 pré-commercialisation. L’utilisation des cannabinoïdes répond intégralement aux critères retenus pour demander une ATU de cohorte à l’ANSM (art L5121-12), au vu des résultats des études cliniques dans plusieurs indications, dans la mesure où : 

      • le traitement est destiné à traiter des maladies graves ou rares
      • il n’existe pas de traitement approprié, comme dans certaines maladies rebelles :épilepsies sévères, sclérose en plaques, fibromyalgie, maladie de Crohn, glaucome, syndrome Gilles de la Tourette, TDAH, etc.
      • la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée au vu du préjudice subi
      • l’efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées au vu des résultats d’essais thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans un pays de l’union Européenne.

Cette ATUc est subordonnée à la mise en place d’un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations concernant l’efficacité, les effets indésirables, les conditions réelles d’utilisation et les caractéristiques de la population traitée par le médicament.  En 2016, une étude clinique sur l’Epidiolex dans le syndrome de Dravet est en cours, coordonnée par Le Pr Rima Nabbout, Paris (Hopital Necker) .

Les cadres de la délivrance

Délivrance et remboursement en France

Les produits dérivés du cannabis peuvent être délivrés :

      • Dans le cadre d’une ATU, possible uniquement  dans les Pharmacies à Usage Intérieur des établissements de santé autorisés.
      • Dans le cadre d’une AMM, dans les officines de villes comme dans les PUI
      • Dans le cadre d’une préparation magistrale, dans les officines de ville ou les PUI ; cela nécessite une demande d’autorisation de production ou d’importation (art 5132-75) des fleurs ou produits dérivés du chanvre par la pharmacie.
      • Pour les produits dérivés du chanvre qui contiennent moins de 0,2% de THC, l’accès est libre.

Les produits dérivés du cannabis peuvent être remboursés :

      • dans la cadre d’une préparation magistrale dévolue à traiter une pathologie grave ou orpheline (sécurité sociale)
      • d’une ATU (sécurité sociale)
      • d’une AMM (sécurité sociale et assurances privées).

Dans les autres cas, aucun remboursement n’est possible en France.

Bien que le Sativex ait obtenu une AMM pour la spasticité depuis le 9 janvier 2014, il n’est pas remboursé et n’est toujours pas commercialisé : aucune officine ne le distribue aux patients. En effet, le Conseil Economique sur les Produits de Santé n’a toujours pas fixé de prix pour ce médicament, faute d’accord commercial avec le distributeur. Et pourtant le coût mensuel du traitement est relativement faible (360 € mensuel) comparativement au prix des autres thérapeutiques disponibles et la population cible est limitée à 2000 patients.

Cependant, la commission de transparence de la Haute Autorité de Santé a conclu contre toute attente au vue des données disponibles, dans sa synthèse de janvier 2015 (2) , à une efficacité cliniquement non démontrée du Sativex contre la spasticité, à un service médical rendu faible et une amélioration du service médical rendu inexistante, avec seulement 10% de patients répondeurs. 

Analyse critique de la synthèse de la commission de transparence de la HAS sur le Sativex (3):

D’une part, les recommandations ne font pas preuve de transparence:

      • Le rapport complet de la commission de transparence du 22 octobre 2014 (4) préconisait un remboursement de 15% en s’appuyant sur les mêmes éléments scientifiques. On ne comprend donc pas par quel truchement la synthèse ne reprend pas ces éléments.
      • Les  études sur lesquelles s’appuie la commission de transparence concluent à une efficacité significative contre placebo, avec un effet modéré et un taux de répondeurs avoisinant 40%. Pour minimiser la quantité d’effets observés, la commission de transparence a soustrait artificiellement le taux de répondeurs au placebo au taux de répondeurs au Sativex et négligé certains résultats, comme par exemple l’amélioration significative du confort de vie, ce qui a induit des biais d’interprétation plus qu’évidents.
      • Les recommandations reposent sur les 3 essais cliniques pré-commercialisation (5,6,7) et ne s’appuient pas sur les études de suivi des patients traités depuis 2010 (8,9,10), qui apportent pourtant beaucoup plus de recul et témoignent notamment d’un taux de répondeur de 60 % sur la spasticité avec une nette amélioration du confort de vie, notamment des troubles du sommeil.

D’autre part, cette synthèse présente des limites importantes, inhérentes à la méthodologie des études:

      • Ces essais utilisent des critères d’évaluation trop exigeants en reconnaissant une efficacité seulement en cas de diminution d’au moins 30% de la spasticité sur l’échelle de cotation neurologique (NRS) alors qu’une diminution de la spasticité de 20% suffit pour que le patient poursuive le traitement.
      • La restriction de l’A.M.M. à un traitement adjuvant induit un biais de recrutement évident pour juger de l’indication de ce produit dans la spasticité (patients réfractaires).
      • L’association à d’autres thérapeutiques (baclofène, benzodiazépines) dans ces essais pourrait limiter l’efficacité du Sativex

On peut donc aisément remettre en question la pertinence de cette synthèse qui ne s’appuie ni sur des études de phase 4, ni sur une méta-analyse, et qui offre une vision parcellaire et dirigée de la réalité tendant clairement à minimiser les enjeux de ce traitement, alors que ce produit pourrait aider considérablement plus de 10 000 personnes atteintes de SEP en France. Cette tendance est très dommageable car elle aboutit in fine à des conclusions erronées négligeant la santé des patients, avec en filigrane la peur irrationnelle d’ouvrir la boite de Pandore, entretenue par une morale désuète et obscurantiste totalement contreproductive.

Des essais cliniques randomisés multicentriques en double aveugle Sativex® Vs Bedrocan Vs Baclofene en première ligne permettraient sans nul doute de mieux apprécier l‘efficacité des cannabinoïdes selon le mode d’administration dans cette indication.

 

L’importation par une pharmacie française

Au vu de la non commercialisation du Sativex en France ou de l’absence d’AMM de certains produits stupéfiants contrôlés, une demande de licence d’importation peut être effectuée auprès du ministère de la santé (via l’ANSM). Même muni d’une ordonnance en règle, la procédure légale pour obtenir une licence d’importation de produits stupéfiants est relativement longue et contraignante (11):

      1. Le patient doit posséder une ordonnance valide de n’importe quel médecin exerçant en Union Européenne.
      2. Un distributeur ou une pharmacie française doit alors faire une demande à l’Agence Nationale de Santé et du Médicament (ANSM) pour obtenir une licence d’importation pour les spécialités pharmaceutiques (Sativex) ou les produits stupéfiants contrôlés dérivés du cannabis  (produits Bedrocan, Tilray…) entrant dans la composition d’une préparation magistrale;
      3. La licence d’importation doit être envoyée, en duplicata, à l’agence gouvernementale appropriée du pays exportateur.
      4. L’agence gouvernementale appropriée du pays exportateur émet une licence d’exportation, généralement délivrée en deux à trois semaines. En supplément à cette dérogation, un contrat spécifiant nombre de détails (par ex. la remise du cannabis médical) devra aussi être établi.
      5. Aussitôt que le contrat a été signé et la licence d’exportation émise, la quantité de cannabis médicinal commandée peut être envoyée.
      6. Le distributeur ou la pharmacie dispense alors le cannabis médicinal au patient.

Les licences d’importation et d’exportation sont uniquement valables pour une période limitée. Une fois que cette période a expiré la procédure doit être renouvelée afin d’obtenir une nouvelle licence. Les coûts incluent les frais de dossier pour la licence d’exportation et le contrat ainsi que les frais de transport.

L’ATU nominative tient lieu d’autorisation d’importation. Lorsque le produit n’est pas disponible en France, le pharmacien de l’établissement de santé l’importe lui-même ou par l’intermédiaire d’un établissement pharmaceutique. La commande doit alors être accompagnée d’une copie de l’ATUn délivrée par l’ANSM. Il lui revient ensuite d’importer, de réceptionner et de dispenser le médicament. Afin d’optimiser les délais de délivrance des médicaments, il convient que les produits, pour lesquels les délais d’importation ou de commande peuvent être longs, puissent être stockés et disponibles au sein des pharmacies des établissements de santé. La constitution de stocks de médicaments par ces pharmacies peut ainsi être autorisée par l’ANSM pour répondre aux situations d’extrême urgence thérapeutique ou pour d’autres situations cliniques, de survenue fréquente au sein d’un même établissement. Les demandes de constitution de stocks par les Pharmacies à Usage Intérieur, dûment motivées, se font sur papier à entête de la PUI et mentionnent notamment l’indication pour laquelle le produit sera utilisé. Elles sont adressées par fax à l’ANSM (01 55 87 36 12). Bien que disponible en stock, le médicament ne pourra ensuite être dispensé par la pharmacie qu’après avoir obtenu de l’ANSM une ATU nominative pour un patient considéré, sauf cas particuliers où le médicament est destiné à être utilisé en situation d’extrême urgence clinique.

En l’absence de licence d’importation, le transport des produits stupéfiants dérivés du cannabis met les patients dans l’illégalité en France, il est donc indispensable de :

      • Préférer les transports publics ou faire appel à un chauffeur
      • Ne pas ouvrir les pots durant le trajet
      • Garder la facture de la pharmacie
      • Garder une copie de l’ordonnance

Délivrance et remboursement en Europe :  

Le Sativex

Il est produit au Royaume uni et a reçu une A.M.M au Canada, en Israël, en Australie, en Nouvelle Zélande et au Koweït mais également dans 21 pays en Europe au 1er janvier 2015. Il est distribué dans les officines de ville, excepté en Espagne et en Italie ou la dispensation est hospitalière.

Un remboursement collectif a été mis en place au Royaume-Uni, en Allemagne, en Espagne et en Italie ou un remboursement privé dans 9 autres pays (étude du dossier en cours en Belgique, au Portugal et en Irlande). A noter que le Sativex n’est pas commercialisé en France et en Slovénie malgré la délivrance d’une A.M.M.

Les fleurs de chanvre

Elles sont délivrées dans les pharmacies des Pays-Bas depuis 2003 à tout citoyen Européen muni d’une ordonnance en règle, à un prix variant entre 7 et 16 € par gramme. Pour les ressortissants non néerlandais, cela ne règle pas en pratique la question de l’importation qui reste illégale sans licence délivrée par le ministère de la santé. Par ailleurs, l’Allemagne, l’Italie et la Finlande, le Royaume-uni ont autorisé l’importation de produits contrôlés produits par des sociétés canadiennes, néerlandaises ou israéliennes dans leur officine car l’usage compassionnel des produits hors AMM est facilité par la loi de ces pays.

En pratique, il est nécessaire d’envoyer un courriel à la pharmacie délivrant le produit au préalable avec l’ordonnance en pièce jointe. Notre pharmacie partenaire aux pays bas (7.5€ le gramme) : Apotheek Maasbracht BV <info@apotheekmaasbracht.nl>

De plus, la Suisse, l’Italie, l’Allemagne, l’Irlande, le Canada, l’urugay et Israel prennent désormais en charge la production contrôlée de produits stupéfiants dérives du chanvre, afin de subvenir au besoin de leur ressortissants en cannabinoides. En 2020, les fleurs de chanvre seront ainsi disponibles dans toutes les pharmacies allemandes et seront remboursées pour les pathologies graves chroniques. Des modalités de remboursement sont également en discussion en Italie et aux Pays bas.

 

Bibliographie : 

 

  • http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/Faire-une-demande-d-autorisation-temporaire-d-utilisation/(offset)/1
  • https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-13520_SATIVEX_Ins_Avis2post-audition_CT13520.pdf
  • BAYER. Monographie Sativex [Internet]. 2014 [cited 2014 Jan 3]. Available from: https://www.bayer.ca/files/SATIVEX-PM-FR-30MAR2012-149598.pdf
  • https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2015-02/sativex_sapub_ct13520.pdf
  • Collin C., Davies P., Mutiboko I., Ratcliffe S. (2007) Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 14: 290–296. [PubMed]
  • Collin C., Ehler E., Waberzinek G., Alsindi Z., Davies P., Powell K., et al. (2010) A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res 32: 451–459. [PubMed]
  • Novotna A., Mares J., Ratcliffe S., Novakova I., Vachova M., Zapletalova O., et al. (2011) A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex®) as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 18: 1122–1131. [PubMed]
  • Celia Oreja-Guevar, Bonaventura Casanova, Carlos Manuel Ordás, Carlos Vila Silván, David Asensio3 and Mariona Massana Observational Safety Study of THC: CBD Oromucosal Spray (Sativex) in Multiple Sclerosis Patients with Spasticity August 07, 2015 Clin Exp Pharmacol 5: 184. doi:.10.4172/2161-1459.1000184
  • Flachenecker P., Henze T., Zettl U. (2014c) Long-term effectiveness and safety of nabiximols (tetrahydrocannabinol/cannabidiol oromucosal spray) in clinical practice. Eur Neurol 72: 95–102. [PubMed]
  • Uwe K. Zettl, Paulus Rommer, Petra Hipp, and Robert Patejdl Evidence for the efficacy and effectiveness of THC-CBD oromucosal spray in symptom management of patients with spasticity due to multiple sclerosis.Ther Adv Neurol Disord. 2016 Jan; 9(1): 9–30.doi: 10.1177/1756285615612659; PMCID: PMC4710104
  • .https://www.cannabisbureau.nl/english/import-and-export/foreign-patients-and-businesses